最佳回答2022-10-19
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本发明提供一种甲睾酮的制备方法，是以4-雄烯二酮为原料，依次经3-位酮基保护反应、格氏加成反应、3-位酮基去保护和17-位水解反应进行制备。本发明工艺具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、工业化操作简便并易于实现、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。
主权项:
一种甲睾酮的制备方法，包括如下步骤：该合成路线由以下步骤构成：（1）3‑位酮基保护将4‑雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料；（2）17‑位酮基格氏加成将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成反应；（3）3‑位酮基去保护和17β‑位水解格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酮；其特征在于：其中反应步骤（1）中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4‑雄烯二酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1～2:10～20（g/g/ml）。
走出机场，打车直奔分公司，交待了一下工作的事情，就让同事把我带到公司准备的住处，环境不错比较满意。将行李摆放好，看了看时间还早才5点多，就想着出去逛逛吧，宽别多年的GZ市，其实真的很熟悉了，这城市曾经有我美好的回忆，心底里的那个女孩现在还在这生活着呢，这地段真好离地铁近，公交车站也多，人也多，走着走着来到地铁站，其实我真的不知道要去哪里，正思考着要不要找以前的哥们聚一聚呢，哇这人也真多还得排队买票，突然不想去了，找出手机准备联系司机（公司配的一大叔司机）问问路况，打车算了。就在此时一个声音响起，多么熟悉呀，转头一看，果然是她，就在离我两三米的地方边走边跟地铁里头的一女孩打招呼，完了扭过头和后面的姑娘说话，那个笑容很甜很美，我真想冲上去抱抱她，但不敢，她还恨我吧，估计也不会原谅我，想到这就杵在那里就这样看着她们的背影消失在地铁站内。不见还好，这一见我就心绪不宁，没有再去逛的心情了，又走回住处，一路上想了很多很多……突然公司来电说一起吃晚饭，第一天大家熟悉熟悉，其实分公司的人基本上是认识的，在总公司就有联系的，这顿饭说真的我不想去吃，没心情，哎，又必须要去
其他回答（2）
谈娱情的奇伟
回答时间：2022-10-19
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冰夏汽车说
回答时间：2022-10-19
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] 甲睾酬作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其 正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该酱族化合物同时也是制备美雄酬、 4-氯美雄酬等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。
[0003] 现有技术W4-雄缔二酬（4-雄酱缔-3,17-二酬)为原料，分别采用W下两种方法 进行制备，具体为： (1)经17-位氯化、乙二醇保护3-位酬基、去17-位氯基、格氏加成、水解等反应制得 甲睾酬，其合成路线如下所示：
文献《甲睾酬的合成》（中国医药工业杂志，2005, 36, 385-386)采用上述技术方案制备 甲睾酬，合成过程中使用到剧毒品氯化钢、昂贵原料舰甲烧、危险品无水乙酸；其工艺路线 冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。
[0004] (2)先对4-雄缔二酬的3-位酬基酸化保护，再进行17-位酬基格氏加成、水解反 应制得甲睾酬。其合成路线如下所示：
文献《甲睾酬的合成》（化学工程与装备，2022, 9, 136)采用上述技术方案制备甲睾酬。 与第（1)种方案相比，革出了剧毒品氯化钢、分别用四氨巧喃和一氯甲烧替代无水乙酸和舰 甲烧，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的 酸化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化 剂和原甲酸S乙醋致使成本较高等不足，酸化产物中含有约5%的4-雄缔二酬和约3%的 3-位和17位双酸化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇(醇类溶剂含有活泼 氨，-OH上的氨会与格氏试剂)的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。酸化产物 稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在酸化物制备过程中，蒸馈溶剂、 重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。
阳0化]为了保证产品甲睾酬的纯度W及降低生产成本，生产过程中需要对酸化产物进行 精制处理、需要对双酸化副产物进行酸化回收处理得到4-雄缔二酬。
[0006] 甲睾酬的合成工艺中由于酸化反应不易控制，致使中间体酸化产物纯度不高。在 生产过程中需要对该中间体进行精制处理，W及为了降低生产成本需要对精制母液中的双 酸化副产物进行酸化处理才能被用于制备目标产物甲睾酬。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种甲睾酬的制备方法，本发明具 有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的 特点。本发明的合成路线如下所示：
本发明的方法具体包括W下步骤： (1)3-位酬基保护 将4-雄缔二酬投入预先制备好的混合溶液中进行酸化反应，反应完毕，将酸化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续揽拌，抽滤，水洗得到酸化物湿料； (2) 17-位酬基格氏加成 将保护试剂加入甲苯中揽拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成 反应； (3) 3-位酬基去保护和17 0 -位水解 格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保 温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酬。
[000引反应步骤（1)中混合溶液为由乙酷氯和甲醇制备的溶液，4-雄缔二酬：乙酷氯：甲 醇的用量比为1:1~2:10~20(邑八/1111)。
[0009] 反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至?°C，揽拌下控温至0~ 5°C滴加乙酷氯，滴加完毕继续于0~5°C揽拌后得到所需混合溶液。
[0010] 反应步骤（1)所述的酸化反应温度为0~5°C。
[0011] 反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钢或酸钟。
[0012] 反应步骤（2)中的保护试剂为=乙胺或化晚。
[0013] 反应步骤（3 )中的无机酸为盐酸或硫酸。
[0014] 本发明的有益效果是： 1. 本发明酸化反应使用的原料价格低廉、反应选择性高，减少了酸化物精制工序和双 酸化副产物回收处理工序； 2. 本发明在格氏加成反应前采取加入保护试剂回流脱水方式，有效保证了格氏加成反 应的忌水反应条件和制备工艺的操作安全性，避免了坏料事故的发生； 3. 本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工 业规模化生产的特点。
【具体实施方式】
[0015] W下用实例对本发明做举例说明，运些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，运些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0016] 实施例一 向反应瓶中投入400ml甲醇，揽拌降温至(TC,揽拌下控温至0~5°C滴加40g乙酷氯， 滴加完毕继续于0~5°C揽拌15分钟得到备用混合溶液。
[0017] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄缔二酬进行酸化反应，于0~5°C揽拌反应5 小时。反应完毕，将所得酸化反应液加入到预先冷至0~5°C的100g碳酸钟溶解于3000ml 水的溶液中，加毕继续揽拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 5酸化物湿料。 阳01引向反应瓶中加入18g仪屑、400ml四氨巧喃、0.Ig舰粒，揽拌升温至40°C，开始于 40°C~45°C通入一氯甲烧直至仪屑全部反应完全，继续于40°C~45°C保温反应1小时，冷 却至10°CW下，得到格氏试剂； 将1. 5ml化晚加入400ml甲苯中，揽拌5分钟，投入上步反应所得到的61. 5酸化物湿 料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20°C~25°C。将酸化物的甲苯溶液滴加入上述 格式试剂中，控制滴加温度l?°C~15°C。加毕，继续于40°C~45°C保温反应24小时。反 应完毕，降温，于l?°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后继续 于10°C~15°C滴加由60ml质量百分比浓度为36%的盐酸和120ml水配制的溶液，调抑值 为2~3。加毕升温，于50°C~55°C反应2小时。反应完全，降温至30°CW下，减压浓缩， 将浓缩残留糊状物加入预先冷至(TC~5°C的水中，继续揽拌0. 5小时，静置2小时W上，抽 滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脱色精制得到甲睾酬34.Ig,HPLC 纯度98. 9%。
[0019] 实施例二 向反应瓶中投入800ml甲醇，揽拌降温至(TC,揽拌下控温至0~5°C滴加SOg乙酷氯， 滴加完毕继续于0~5°C揽拌30分钟得到备用混合溶液。
[0020] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄缔二酬进行酸化反应，于0~5°C揽拌反应4. 5 小时。反应完毕，将所得酸化反应液加入到预先冷至0~5°C的IlOg碳酸钢溶解于4000ml 水的溶液中，加毕继续揽拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 0酸化物湿料。
[0021] 向反应瓶中加入18g仪屑、400ml四氨巧喃、0.Ig舰粒，揽拌升温至40°C，开始于 40°C~45°C通入一氯甲烧直至仪屑全部反应完全，继续于40°C~45°C保温反应1小时，冷 却至10°CW下，得到格氏试剂； 将1. 2mlS乙胺加入400ml甲苯中，揽拌5分钟，投入上步反应所得到的61. 5酸化物 湿料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20°C~25°C。将酸化物的甲苯溶液滴加入 上述格式试剂中，控制滴加温度l?°C~15°C。加毕，继续于40°C~45°C保温反应24小时。 反应完毕，降温，于l?°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后继 续于10°C~15°C滴加由15ml质量百分比浓度为98%的硫酸和60ml水配制的溶液调抑值 为2~3。加毕升温，于50°C~55°C反应2小时。反应完全，降温至30°CW下，减压浓缩， 将浓缩残留糊状物加入预先冷至(TC~5°C的水中，继续揽拌0. 5小时，静置2小时W上，抽 滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脱色精制得到甲睾酬33.9g，HPLC 纯度99.0%。
【主权项】
1. 一种甲睾酮的制备方法，包括如下步骤：该合成路线由以下步骤构成： (1) 3-位酮基保护 将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料； (2) 17-位酮基格氏加成 将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成 反应； (3) 3-位酮基去保护和17β-位水解 格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保 温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酮； 其特征在于：其中反应步骤（1)中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二 酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1~2:10~20(g/g/ml)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制 得：将甲醇降温至?°C，搅拌下控温至0~5°C滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0~5°C搅拌后 得到所需混合溶液。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的醚化反应温度为 0 ~5。。。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钠或 碳酸钾。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（2)中的中的保护试剂为三乙 胺或吡啶。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（3)中的无机酸为盐酸或硫 酸。
【专利摘要】本发明提供一种甲睾酮的制备方法，是以4-雄烯二酮为原料，依次经3-位酮基保护反应、格氏加成反应、3-位酮基去保护和17-位水解反应进行制备。本发明工艺具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、工业化操作简便并易于实现、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特
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