比伐卢定为什么那么贵 比伐卢定属于什么抑制剂

关键字：比伐卢定(ANGIOMAX)
在HORIZONS-AMI实验当中，血管成形术後，无论是心脏病患的种族、年龄、糖尿病或肾脏功能高低，这些患者完成30天的疗程後，Angiomax促成负面的临床结果改善，并减少大出血情形，比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂，于2000年批准在美国上市，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。为了证明比伐卢定在急性冠状动脉综合征（ACS）患者治疗中的有效性和安全性，研究者设计了ACUITY临床研究轮激。
日前，ACUITY研究结果在《新英格兰医学杂志》上发表，有关比伐卢定在对ACS病人实施介入治疗过程中的应用以及应用时机等问题，再次引起心脏病学家的关注以及争议。
甲方:有效降低ACS介入治疗的出血事件——比伐卢定值得一用，ACUITY临床试验旨在对比研究比伐卢定与传统的肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，在高危ACS患者中的疗效和安全性。在近期出版的《新英格兰医学杂志》上刊登的ACUITY研究结果表明单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当，在防止缺血事件的同时，能显著减低出血的发生。 ACUITY研究共入选17个国家、13,819名高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者。病人被随机分为3个抗凝组：普通肝素或低分子肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组以及单用比伐卢定治疗组。主要观察终点为30天内发生的缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术）、严重出血事件及总的临床结局（发生缺血性或严重出血事件的总和）。研究结果显示，与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，单用比伐卢定治疗组缺血性事件的发生率并未显著增高（7.8% vs. 7.3%; P=0.32），大出血危险性下降了47%(3.0% vs. 5.7%; P<0.001)，总临床结局也有显著改善（10.1% vs.11.7%; P=0.015），比伐卢定单用并不劣于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用。此外，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用也并不劣于肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的联合，但也无优势可言。该负责人、哥伦比亚大学医学中心的Stone认为,“进行早期介入治疗的中高危ACS患者，如与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用，比伐卢定是肝素或依诺肝素的合适替代物。与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用或比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用相比，比伐卢定单治可使病人有更为明显的净临床获益，且30天内无事件生存率提高”。
佛罗里达奥克拉心脏病研究所的Bittl认为，比伐卢定组的缺血事件虽然较联合用药组有轻度增加，但不具统计学意物举义，而其出血事件的发生率明显下降，总临床结局危险性下降了14%，这为比伐卢定的应用提供了强有力的支持。同时，Bittl也强调，与使用传统抗凝药物的病人相比，之前未接受过氯吡格雷治疗的比伐卢定单治组病人缺血事件的发生率增加29%，“据此提示，须进行紧急介入治疗的ACS病人,如未经阿司匹林或氯吡格雷充分预处理，还应予以糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗”。因此,Bittl认为，经过氯吡格雷预处理的ACS病人，可以用比伐卢定单治替代肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合方案，这一点得到ACUITY试验结果有力的支持。Bittl自己主持的一项研究显示，在不稳定型心绞痛及梗塞后心绞痛患者行冠状动脉成形术过程中，比伐卢定的效果比肝素好，比伐卢定组患者术后7天的总终点事件（死亡、血管再通术及心肌梗死）发生率少于肝素组（6.2% vs 7.9%，P=0.039），出血副作用发生率亦更低（3.5%vs 9.3%，P< 0.001）。ACUITY研究的主要参与者、肯塔基大学的Steinhubl并不认为氯吡格雷会对ACUITY试验结果造成过多影响。他认为该试验使ACS病人的介入治疗向前迈进了一大步，为高危ACS患者提供了保障，单用比伐卢定对改善心血管事件的长期预后是有益的。不过，ACUITY研究的参与者也承认，该研究还存在一些不足之处。其一，试验采用开放性设计，不排除偏倚罩桐碧可能。其二，与某些试验相比，该试验非ST段抬高型心梗者占研究对象59%的比例稍低。其三，研究采用的25%的非劣性检验边界可能太宽。对照组观察到的缺血事件发生率为7.3%，据此估计，试验组缺血事件发生率如高达9.1%也可被认为不劣于对照组，但临床上则可能会认为有意义。
乙方：对ACUITY研究结果持保留态度——应用比伐卢定“三思而后行”虽然ACUITY研究的负责人认为，单用比伐卢定的治疗方案对于急性冠脉综合征患者是安全有效的，但杜克大学的Harrington对ACUITY研究结果持保留态度。Harrington认为，该研究结果仅适用于行介入治疗的中高危ACS病人；非劣性检验边界值过大；比伐卢定治疗在30天内的总临床事件发生率仍较高；氯吡格雷对试验的影响也值得关注，而且也是选择抗凝方案时必须考虑的因素。此外，他还认为，抗凝药物的选择在很大程度上与当地的医疗习惯相关，与医师是否采用介入治疗以及对应用时机的把握等问题有关。因此，要明确ACS的最佳抗凝方案还有一段很长的路要走。来自得克萨斯心脏病研究所的Ferguson曾主持过SYNERGY试验，他的观点与Harrington相似。Ferguson认为，ACUITY研究的结论并没有为ACS的抗凝治疗设立新的标准，只是为ACS提供了另一种用药选择。ACUITY研究结果虽然显示比伐卢定组出血事件发生率下降，但总体临床事件并无显著减少。依Ferguson的观点看，ACUITY研究结果显示，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用在缺血事件、出血以及总临床结局等方面并未优于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，因此在介入治疗过程中，虽然比伐卢定单治是一个不错的选择，但如果决定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，那么，采用比伐卢定来代替肝素是不存在任何优势的。此外，他还认为，比伐卢定并非ACS急诊必须的首选用药，其使用持续时间也不必延续至病人进入导管室。相关摘要比伐卢定治疗急性冠状动脉综合征 Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes Gregg W. Stone, M.D., Brent T. McLaurin, M.D., David A. Cox, M.D., et al.
N Engl J Med（《新英格兰医学杂志》）2006;355:2203-2216　背景：目前指南建议，中高危急性冠状动脉综合征病人应及早进行介入治疗，同时予以抗凝药物，后者包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等。研究人员对凝血酶特异性抑制剂比伐卢定在此类病人中的作用进行了评估。方法：13,819名急性冠状动脉综合征病人被分为3个抗凝组：普通肝素或依诺肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，以及比伐卢定单治组。主要观察终点包括缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术），严重出血以及总临床结局,后者为缺血性复合事件或严重出血的总和。结果：比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组30天内总缺血性事件率(7.7% vs 7.3%)、大出血率(5.3% vs 5.7%)、总临床结局发生率(11.8% vs11.7%)并不高于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组。比伐卢定单治组与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，总缺血事件发生率并未增高（分别为7.8% 和7.3%; P=0.32;相对危险度, 1.08; 95%可信区间为0.93～1.24），大出血率显著下降 (3.0% vs.5.7%; P<0.001; 相对危险度, 0.53;95%可信区间为0.43～0.65)，总临床结局率显著下降（10.1% vs.11.7%; P=0.02; 相对危险度，0.86;
95%可信区间为0.77～0.97）。结论：采用介入治疗的中高危急性冠状动脉综合征病人，在使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的同时，联用比伐卢定的缺血和出血发生率与联用肝素时相当；单用比伐卢定组缺血发生率相似，但出血率有显著下降。

比伐卢定 (bivalirudin) 是一种人工合成的抗凝血药物，是水蛭素的20肽类似物，于2000年获准在美派配国上市。其注射剂为白色疏松状物或无定形固体。
比伐芦定能与凝血酶催化位点和阴离子外结合位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶的活性，从而抑制凝血酶所催化和诱导的反应，其作用是可逆的。比伐芦定主要作为抗凝剂用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗。
近期，波兰波兹南波兹南医科大学心脏外科和移植学系就心脏移植手术中的比伐卢定耐药尘族指性问题进行研究，并将研究成果以“Bivalirudin resistanceduring heart transplantation surgery.”为题发布在《Transplantation Reports》。
医学上，肝素诱导的血小板减少症是一种罕见且严重的并发症，尤其是在等待器官移植的急症患者中。穗圆选择的治疗是比伐卢定给药。同时，在包括心脏移植体外循环应用在内的外科手术都需要抗凝。在通过激活凝血时间(ACT)测量来评估比伐卢定耐药性的意外情况下可能是致命的。当前医疗领域中，比伐芦定的应用已经非常的广泛，有关的研究也在一直进行中。
直接凝血酶抑制剂是用于预防肝素诱导血小板减少症(HIT)诊断后住院患者血栓并发症的首选药物。在这项研究中，研究人员报告了一例因扩张型心肌病接受心脏移植的患者出现比伐卢定抵抗，并确认为HIT。据报道，HIT发生在 1-5% 的潜在有害并发症患者中，死亡率为 20-30% 。
据报道，接受体外循环循环心脏手术的患者比伐卢定的剂量包括推注 0.75 至 2.5 毫克/公斤，然后以 1.75 至 2.5毫克/公斤/小时的滴定速率连续输注。在体外循环过程中，ACT 测量用于评估适当的比伐卢定剂量，所需水平应保持在 > 400 秒。
该名扩张型心肌病的 46 岁男性因严重的临床恶化，在术前期间，比伐卢定以 1.8 毫克/千克体重/小时的标准速率治疗平安无事，但是维持 ACT >400 毫秒的滴定出现问题并且需要大剂量的药物。可能的解释是对比伐卢定的耐药性。需要在接受长期侵入性治疗的患者中引入更高剂量的比伐卢定以避免血栓形成。
对比伐卢定的耐药性虽然罕见，但在包括心脏移植在内的外科手术过程中，在ACT控制下，高剂量的比伐卢定可以抑制这种耐药性。
参考资料：Tomasz Urbanowicz, Anna Olasińska-Wiśniewska, Marcin Ligowski, Ewa Goszczyńska, Marek Jemielity,Bivalirudin resistance during heart transplantation surgery.,Transplantation Reports,Volume 6, Issue 1, 2023,100072,ISSN 2451-9596,https://doi.org/10.1016/j.tpr.2023.100072.